肿瘤的分子生物学和精准医疗大数据研究日新月异,而如何将基础研究的数据和成果有效转化来解决医学和临床命题仍是亟需解决的问题。
转化医学的提出就是要将医学和生命科学基础研究的成果迅速转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物,从而推动医学发展和促进人类健康。
因此,在“2017国际胸外科学术大会暨第五届国家癌症中心学术年会(CITSAC2017)”上,专门开设了肿瘤新技术转化医学沙龙,邀请在基础研究和新技术时间方面做出卓越成绩的科学家、新技术企业家和临床医生共聚一堂,围绕肺癌治疗的技术转化与临床应用之间的关系进行了多维度地交流与探讨,开展了一场肺癌精准治疗领域研、诊、治、学的头脑风暴。
今天,我们整理了部分专家的现场演讲,带大家一起去感受一下他们的头脑风暴!
王洁教授:肺癌转化研究未来方向是分子研究
转化医学是循证医学的延伸,是为了打破基础研究与药物研发、临床医学之间固有的屏障,在其间架起桥梁,把基础研究获得的知识,成果快速转化为临床上的诊治新方法。
目前肺癌转化性研究的核心就是分子标志物(Biomarker)的研究。生物标志物已不仅是探索性基础研究及临床转化研究的研究靶点,也已经渗透成为一项临床试验成功必要的设计元素,获得成功验证的biomarker对肺癌临床治疗的个体化指导也已经成为现实,并向着更加精细分类、富有临床功能的方向发展,EGFR的发现与TKI的临床应用很好的证明了这一点。
在此基础上,更多的转化研究逐渐登上肺癌舞台,2017年发表于JCO的文章提出:EGFR-TKI耐药的肺腺癌细胞具有不同的进化模式,其中,转化为小细胞肺癌的亚克隆在TKI治疗前就已经存在。因此,EGFR突变的肺腺癌中,RB1及TP53的失活可以作为小细胞转化的预测因子。
转化医学的最新进展案例是“TRACERx 计划”。TRACERx(Tracking Non-Small-Cell Lung Cancer Evolution through Therapy)是英国政府在2014年启动的一项关于非小细胞肺癌的大型前瞻性临床研究。
TRACERx计划招募842名早期肺癌(I-IIIA)患者,意图从患者被诊断那一天开始采集患者的样本,分析患者体内的基因变化,一直到患者死亡,探寻肿瘤异质性对治疗和预后的影响。
通过对前100名患者的327快肿瘤组织的外显子测序,Swanton教授团队发现了瘤内癌细胞之间确实存在广泛的异质性(染色体结构变异和基因突变)。染色体倍增和持续的动态染色体不稳定性与瘤内异质性相关。
作为肿瘤进化领域第一个实时伴随性的大型临床研究,TRACERx的研究成果得到了肿瘤进化非常多的细节数据。这些数据对指导癌症的临床治疗有重大意义。于是,Swanton教授打算把它转化成临床应用。
王洁教授认为,未来肺癌转化研究的方向将基于分子生物学的诊断和治疗方案,通过对肿瘤基因特性来定义和诊断肿瘤,并且根据关键性标志物展开靶向性治疗,从而提高疗效降低毒性。
其实,在国内,转化研究也已经逐渐得到更多专家学者的重视,对于未来的国内转化研究,希望可以充分利用现有条件,积极整合优势资源,做成较大的生物研究平台。而系统性的跨学科研究方法培训同样不容忽视。
李峻岭教授:肺鳞癌靶向治疗现状及未来方向
近10年间,晚期肺腺癌的靶向治疗可谓突飞猛进,越来越多的靶点及对应的靶向药物投入临床应用。但肺鳞癌的治疗进展仍十分有限。
虽然同属非小细胞肺癌,但肺鳞癌与腺癌被认为是两种完全不同的疾病,两者的驱动基因具备明显的差异,其中肺鳞癌具备更高的异质性,因此晚期肺鳞癌靶向药物的探索一直进展缓慢。
正是因为肺鳞癌的高突变负荷给免疫治疗带来了一线希望。Keynote010研究发现,PD-L1表达高的患者从Pembrolizumab治疗中获益更大。
而Nivolumab也由于Checkmate017研究的阳性结果,取得了晚期肺鳞癌的二线治疗适应症。不止是PD-1单抗,PD-L1单抗同样也显示出了较好的疗效。Atezolizumab治疗肺鳞癌的患者PFS、OS均有获益,无论PD-L1表达水平如何。并因此同样获得了晚期肺鳞癌二线治疗的适应症。
相比较肺腺癌,我们对于肺鳞癌的探索仍然是任重而道远,尽管免疫治疗取得了一定的成绩,但更多的治疗方式有待我们进一步研究。
束永前教授:突变型肺癌异质性研究
肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一,是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。
肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类,其中前者指的是不同肿瘤的细胞之间的基因与表型不同,后者指的是相同肿瘤的不同细胞之间的基因与表型也不同。肿瘤内异质性又有空间异质性(相同肿瘤不同区域不同)与时间异质性(原发性肿瘤与继发性肿瘤不同)之分。
肿瘤异质性来自环境因素分布及作用的不均一性与基因突变的随机性。异质性的本质是外因对内因的双重作用。
正确理解肿瘤异质性与肿瘤进化论之间的关系,对我们制定更佳的恶性肿瘤治疗策略,研发抗肿瘤药物以及寻找抗肿瘤疗效预测的分子标志具有指导意义。
近年来针对肿瘤异质性的研究逐渐增多。但其仍带来了许多争议与困惑。如异质性的起源、异质性与单克隆性的关系及异质性在靶向耐药中所起到的作用。
瘤内异质性显示有必要对肿瘤组织行多重活检。高尖端检测方法助力于精准化治疗,检测方法的改善和多样化。
原发灶和转移灶异质性提示对转移病灶的基因组和表观遗传的检测与原发病灶检测同样重要,制定治疗策略时需充分考虑靶器官的特异性,多学科诊治更加被提倡。
异质性使得针对深入的肿瘤微环境的基础和转化型研究显得迫在眉睫。
选择性异质性的存在使得治疗前后的反复检测显得尤为重要,“实时液体活检”也许是解决策略之一。
李宁教授:肺癌临床研究进展及方向
作为国家癌症中心,中国医学科学院肿瘤医院承担了精准医疗肺癌全系列研究项目,包括人群队列、早诊筛查、分子分型、综合治疗规范、大数据平台,还有肺癌的分期研究、检测研究、肺癌药物研究等。
随着医学的进步和发展,李宁介绍,现在所有相关研究方法、思路、药物等都是在不断发展的,从最初的传统医学方法到循证医学,再到现在的精准医学,都是为了更好地针对个体化差异来进行治疗,希望让患者得到更好地疗效。
所以说,精准医疗是结果,也是要求。
未来临床研究发展方向就是:
1.精准设计
好药:好靶点,好疗效,好指征
2.同病异治、异病同治
重新了解疾病、重新了解药物、重新了解医学分科
3.扩大I期临床研究数量,完善基因组检测
4.新的药品研究准入审批政策
5.新统计学方法
统计、检测、制药、政策、学科多方位一体化发展。
杨衿记教授:EGFR-TKI耐药后治疗进展
近10年来,EGFR-TKI给敏感突变患者带来了明显的获益,但现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC仍只有9-11个月,大部分患者都会不可避免的产生耐药。目前EGFR-TKI耐药的判别是以影像学为标准。
对于这部分耐药的患者,首先可以考虑的是否可以再次用回原来的EGFR-TKI方案再次挑战呢?
研究结果显示,吉非替尼再挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择;
该研究提示,患者再次对吉非替尼治疗产生反应可能与肿瘤异质性相关,初次对靶向药物治疗发生反应后,可能有小部分EGFR-TKI依赖性肿瘤细胞残留,但随时间推移,肿瘤可能重新被这些细胞占据而再次出现TKI获益。
那么第二种耐药后的方式:EGFR-TKI继续使用的基础上加用化疗,但目前仍存在争议,因为联合用药并未带来PFS的显著获益。
最受重视的则是耐药后新靶点药物的治疗:如EGFR T790M/c-MET的检测及针对用药。
目前NCCN指南已经推荐TKI耐药后进行T790M的检测用于指导后续治疗奥希替尼的应用。
故事到这里并未结束,三代TKI同样会出现耐药的现象。而对于明确了耐药机制的人群,新的靶向用药则有进一步发挥的空间。
因此对于EGFR-TKI获得性耐药后的治疗进展:
1.TKI再挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择。
2.缓慢进展化疗基础上继续使用一代TKI有争议。
3.新靶点药物如EGFR T790M/c-MET抑制剂已经取得了较好的疗效,但其应用方式及顺序仍有待探索。