第一新药的激情与苦涩
http://www.huanqiu.com 来源：《生命时报》 网友评论条进入论坛 2008-04-11 11:09
我国首个创新药青蒿素发明者刘旭接受本报记者专访
第一新药的激情与苦涩
救助全球5亿生命，世卫组织专门致敬
本报特约记者 李红珠
被视为“20世纪下半叶最伟大医学创举”的青蒿素，让中国人体验了激情，也尝到了苦涩。
一方面，作为我国研制成功的第一个享誉世界的新药，青蒿素至今已救助了全球5亿患者的生命，被很多人称为抗疟疾的“中国神药”；但另一方面，由于缺乏知识产权的保护，发明一经传播，就被世界各国竞相仿制，中国反而落于人后，青蒿素合成药只占国际市场份额的2%，有些企业受国际采购商制约，甚至一度陷入了产业困境。青蒿素，这一当初举全国之力研发出来的中国第一新药、“国宝产业”，到底给了我们怎样的启示呢？
被誉为中国“第五大发明”
有人说，没有青蒿素，全球每年将增加百万名亡魂。它被看作中国医药界的“两弹一星”，被称为中国的“第五大发明”，甚至很多人认为，即使因此而荣膺诺贝尔奖也是理所应当的事情。
之所以得到如此高的赞誉，是因为，在联合国和世界卫生组织看来，它是拯救全球疟疾患者的首选用药，世界卫生组织曾专门向该药的研制人员致敬；而中国领导人出国访问时，它更成为中国发展外交、提升国家形象的重要推手。至今，许多非洲、东南亚人还在用青蒿素保命；众多美洲、欧洲人也不得不靠它获取安全。
疟疾曾经是危害人类健康最严重的疾病之一。上世纪60年代初，由于引发疟疾的疟原虫产生抗药性，全球疟疾疫情难以控制。青蒿素的发明者之一，70岁高龄的桂林制药厂高级工程师刘旭提起当时的情景，依然记忆犹新。他告诉《生命a时报》记者，许多人在染上疟疾后不久就会出现高烧、头痛、呕吐、惊厥、昏迷、抽搐、脑水肿……直至最终死亡。那时，正在越南交战的美越两军，也深受疟疾之害。“拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。”
于是，美国不惜投入巨资，筛选出了20多万种化合物，但最终依然徒劳无功。越南则转而求助于中国。1967年，由毛主席和周总理下令，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动———发挥举国体制优势，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。
普通技术员担起大责任
经过了无数个不眠之夜，青蒿素终于诞生了，而且一举成名。刘旭说，青蒿素提取于中药青蒿，由于它能在第一时间直接阻断疟原虫的营养摄取，促成其死亡，因此抗击疟疾效果立竿见影，这让全世界都为之震惊。但最初的青蒿素存在剂量大、不溶于水的缺点，只能做成油溶混盐剂，影响药效发挥，也不利于急性疟疾病人的抢救。于是，到了1977年，剂型改革与结构改造的任务变成了“火烧眉毛”的事情。
那时候，全国很多人都在研究青蒿素的结构改造问题，刘旭只是一个地方小药厂的普通技术人员，那年刚刚39岁。虽然有着中国药科大学药学专业的背景，北京医药工业研究院从事新药研究工作的经验，但依然没多少人相信他能搞出什么名堂来。“而且，资料查询、信息交流、数据处理等手段都很落后，我们用来做试验的狗都必须从国外进口。到现在都记得，我们从德国进口的做试验的小狗，档案居然有厚厚的一叠，我们当时都开玩笑说一条狗的档案比我们一个干部的档案还要厚。就更不用谈其他设备了。”刘旭说。
产品的研发则更让刘旭感受到了从未有过的压力。接受青蒿素结构改造的任务之初，还有其他人的经验可以参考，随着实验进程的推进，几乎全要靠自己去设计实验的每一个步骤，寻找适合的化学试剂。当时上海方面已经发现了50多个青蒿素的衍生物，并且动物实验显示效果好于青蒿素，但后来的实验又证明此一成果毒性很大，这就意味着刘旭要另辟蹊径，重新寻找模型化合物，独自设计合成新的衍生物，这条创新之路变得更为艰辛。
一次次改换有机溶剂，一次次设计合成路线，一次次以失败告终，又一次次重整旗鼓开始新一轮实验……在四年时间里，刘旭没有休息过一个节假日，到了某些关键时刻，晚上不休息，在实验室里凑合凑合则成为了家常便饭。这样的日子对刘旭来说，虽然枯燥艰苦，但同样也非常甜蜜。因为一直以来，夫妻俩是最亲密的同事和战友。刘旭天天泡在实验室里“倒腾”新药，妻子的主要工作就是检验刘旭的产品是否合格。
就这样，刘旭最终取得了胜利。1981年，经广西医学院和广西寄生虫研究所对13个新衍生物进行药效筛选，青蒿琥酯因为药效高、毒性低脱颖而出，其疗效较青蒿素提高了5倍，更难得的是它能溶解于水，开发成口服、注射等更多的新剂型，可以被人体更好地吸收，这是我国在青蒿素类抗疟药研究方面取得的突破性进展。1981年，广西壮族自治区卫生厅批准青蒿琥酯和青蒿琥酯片为新药，在国内正式上市。
30年才获得世界的最终认可
如果说青蒿素的发现是“万里长征”迈出的第一步，对其结构的改造只能算得上是完成了一半的征途。如何让全世界人民都分享到这样的先进科学成果，如何让青蒿素真正转化为产业和经济效益，才真正算得上功德圆满。但问题是，用惯了外国药的人们，对中国自主创新药物的信任程度还远远不够。
1981年，世界卫生组织召集各地研究青蒿素的专家齐聚北京，但最终认为按照国际上通行的新药审批程序，青蒿琥酯算不上严格意义上的新药。这意味着刘旭之前进行的许多工作都要付之流水了，一部分药理试验还要从头再来。但关键问题是，发展中国家要搞领先国际水平的研究，其难度超乎想象。
为尽快获得国际承认，1984年，国家专门拨出120万元人民币专项贷款，支持桂林制药重做青蒿琥酯的药理临床试验。1987年，青蒿琥酯完成了新一轮的药理试验，成为中国的第1号合成药。而想要获得让对中国药并不“感冒”的外国人的认可，也不是件容易的事情，刘旭只能拿着自己的药一个一个国家地跑，请当地的权威机构重新试验，检验药品的疗效和副作用，这个过程又用了10年。1999年，青蒿琥酯终于在38个国家注册销售；2007年8月，桂林制药生产的青蒿琥酯片＋盐酸阿莫地喹片的联合用药才成为中国企业第一个通过世界卫生组织预认证的青蒿素类药物，实现自主采购，也终于让国内企业在青蒿素类制剂出口额上首次超过国外企业。
我还要不断改下去
“青蒿素的研发推广给了我们很大的一个教训。”刘旭对此并不讳言。
“青蒿素是我国最先发明的，可现在产业发展却受到了国外企业的制约，这是为什么？最重要的原因就是，知识产权意识极度缺乏，没有知识产权制度，也没有到任何国家申请专利保护，在这30年中，被国外企业没有花费任何代价地随意模仿，继而抢占了先机，给我们国家青蒿素产业的发展带来了很大伤害，其实这一切本来是可以避免的。因此，光有创新并不能一劳永逸，知识产权丧失了，同样会功败垂成，花费多少年的时间也未必能弥补这种损失啊！”
不过，在刘旭看来，国家医药产业想要发展，最重要的还是要创新，而且是根据市场需求不断创新。同一种药做了几十年，刘旭似乎没有厌倦的感觉，他说：“我现在还在做呢！药品不像其他的东西，一个好药做起来需要很多年，同样它的寿命也会非常长。我希望不断地给青蒿琥酯注入新内容，让它越来越完善，比如缩短疗程，降低药价，可以让疟疾患者花最少的钱在最短的时间内痊愈。”
现在，刘旭依旧每天都会去钟爱了一生的实验室。他说，这辈子最骄傲的事就是改变了外国人对中国药的看法，他还想把这条路走得更长更远……▲
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