CAR-M疗法：“吃掉”癌细胞改善微环境

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<article><section data-type="rtext">◎本报记者 雍 黎 通讯员 黄琪奥 王梦茹随着医学技术的发展，以CAR-T疗法为代表的免疫治疗受到越来越多学者的关注，也为广大癌症患者带来了福音。与CAR-T疗法相比，同样是通过引入嵌合抗原受体（CAR）使免疫细胞精准攻击肿瘤细胞的CAR-M疗法则属于新兴事物，不为人所熟知。近日，陆军军医大学西南医院时雨教授团队在《癌症通讯》杂志上发表题为《利用嵌合抗原受体巨噬细胞对抗实体瘤》的综述文章，系统阐释了CAR-M疗法的突破性机制，探讨了这一新兴疗法在实体瘤治疗领域的最新进展和临床转化挑战。精准打击的同时减少伤害“CAR-M疗法，全称为嵌合抗原受体巨噬细胞疗法，是一种新兴的癌症免疫治疗手段。”时雨介绍，简单来说，它的核心思路是从患者体内提取出巨噬细胞——一种天然能“吃掉”有害物质和肿瘤细胞的免疫细胞，再在实验室内给它们安装上“精准导航装置”嵌合抗原受体，然后将这些嵌合抗原受体巨噬细胞回输到患者体内，让它们识别并攻击肿瘤细胞。
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 嵌合抗原受体巨噬细胞还会扮演“情报员”的角色，将处理后的肿瘤抗原信息“呈递”给T细胞（一种免疫细胞），并释放一些促进免疫反应的细胞因子，有效改善肿瘤微环境，从而为更多免疫细胞精准打击肿瘤细胞创造有利条件。时雨告诉记者，除了能改善肿瘤微环境外，CAR-M疗法还具备以下优势。“首先，由于嵌合抗原受体巨噬细胞能感应到肿瘤细胞发出的‘信号’，因此其能更准确地找到肿瘤细胞，对其进行精准打击。其次，嵌合抗原受体巨噬细胞引发严重细胞因子释放综合征（即一种过度激烈的免疫反应）的风险相对较低，副作用较小，安全性更高，能在精准打击肿瘤细胞的同时，减少对人体的伤害。”时雨说。“CAR-M与CAR-T疗法虽在原理上相似，但它们攻击肿瘤的方式却各有千秋。”时雨说，CAR-T疗法主要通过细胞毒作用精准“毒”死肿瘤细胞，而CAR-M疗法则是通过浸润实体瘤组织，来“吃”掉肿瘤细胞。深入研究弥补技术缺陷记者了解到，虽然CAR-M疗法具备诸多优势，但临床及临床前研究也表明，该疗法在临床中应用，除面临嵌合抗原受体巨噬细胞获取、培养及规模化制备困难、成本较高等问题外，还受到嵌合抗原受体巨噬细胞在肿瘤组织中的存活时间尚未明确、被“同化”风险是否存在尚不明确等因素制约。“目前，针对CAR-M疗法存在的局限，国内外研究团队在嵌合抗原受体结构设计、细胞来源拓展及基因编辑增强细胞功能等方面进行深入研究，已取得一系列重要进展。”时雨说，这些进展也收录在此次发表的综述文章中。比如，有研究团队就通过让嵌合抗原受体整合两种功能信号域，使嵌合抗原受体巨噬细胞在识别肿瘤后，不仅能更有效地吞噬肿瘤细胞，还能大量释放IL-12、IFN-γ等促炎细胞因子，唤醒和激活体内的其他免疫细胞，共同攻击肿瘤，从而大幅提升抗肿瘤效果。“一些研究者也找到了新的嵌合抗原受体巨噬细胞来源。”时雨介绍，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）等国内外研究团队成功利用人多能干细胞在体外大规模培养和制备嵌合抗原受体巨噬细胞。这种方法解决了原代巨噬细胞有限、难以扩增和基因编辑效率低的难题。此外，时雨介绍，部分研究人员还在探索直接利用患者体内的巨噬细胞作为嵌合抗原受体巨噬细胞的来源。“山东大学附属齐鲁医院等的科研团队通过设计精准的靶向性纳米载体，将基因直接递送到体内的这些巨噬细胞中，就能在原地将其改造为嵌合抗原受体巨噬细胞，省去了繁琐的体外细胞制备过程。”他说，同时，为了进一步提升嵌合抗原受体巨噬细胞的“战斗力”，科学家们还运用基因编辑技术对嵌合抗原受体巨噬细胞本身进行优化，从而增强其抗肿瘤能力。通过这些改进，CAR-M疗法的部分局限性得到了有效弥补。“今年年初公布的全球首个CAR-M疗法临床试验结果显示，在14例接受嵌合抗原受体巨噬细胞治疗的患者中，都没有出现严重细胞因子释放综合征，4名患者在治疗后病情稳定，且外周血和肿瘤微环境中的T细胞数量都有一定增加，这表明CAR-M疗法确实有助于激活和重塑抗肿瘤免疫反应，为癌症患者带来新希望。”陆军军医大学西南医院病理科平轶芳教授说。临床转化需多疗法协同随着CAR-M疗法临床试验结果的出炉，该疗法的临床转化也提上了日程。那么，如何将CAR-M疗法更好地应用于临床呢？研究团队在相关探索中发现，与现有成熟治疗手段的协同配合，是破解这一问题的关键方向之一。“我们在文章中就明确指出，化疗、放疗或靶向药可破坏肿瘤细胞，使其释放更多信号，这反而能增强嵌合抗原受体巨噬细胞的吞噬能力、抗原呈递能力及激活免疫的能力。”时雨说，在未来，CAR-M疗法依然离不开化疗与放疗的支持。此外，有研究结果显示，嵌合抗原受体巨噬细胞与免疫检查点抑制剂等免疫疗法联合使用，能更有效地激发机体抗肿瘤免疫反应，进一步增强疗效。因此，如何在临床中更好地将现有的几种疗法进行有机结合，是研究人员下一步要努力的方向。时雨强调，嵌合抗原受体巨噬细胞在非肿瘤疾病治疗中也展现出广阔前景。“巨噬细胞是天然免疫的核心成员，不仅能抗肿瘤，也涉及多种非肿瘤疾病（如感染、纤维化、神经退行性疾病和炎症性疾病）的发生发展过程。相比肿瘤，这些非肿瘤疾病的靶点通常更稳定、病灶负担较轻，且免疫抑制性微环境较弱，因此CAR-M疗法面临的挑战可能更小。研究表明，CAR-M疗法在这些非肿瘤领域的应用已取得积极效果。”他说。“尽管CAR-M疗法在肿瘤学领域展现出巨大潜力，且在临床转化方面也有了长足进展，但距其真正用于临床，依然有很长的路要走。”时雨说，下一步，团队将从深入解析嵌合抗原受体巨噬细胞与其他免疫细胞的相互作用网络，构建更有效的免疫刺激微环境，探索建立基于液体活检的生物标志物体系，实时评估疗效及优化给药方案等方面着手，积极进行研究，让CAR-M疗法能更快用于临床，造福广大患者。</section></article>

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